来自年轻大脑的成分,能让衰老大脑“重返青春”?

本文来自微信公众号:学术经纬 (ID:Global_Academia),作者:学术经纬,题图来自:unsplash


衰老,是所有人不得不面对的过程。开始感觉到衰老的一个典型迹象就是记忆力的下降:人们常常会忘记生活中的一件件小事,记错日常用品的摆放位置,或是在原本熟稔于心的路线上走错路……记忆力为什么会随着年龄增长而下降;面对这一规律,我们有机会逆天改命吗?


今天,一项发表于《自然》杂志的研究给出令人意外的答案。斯坦福大学神经科学教授Tony Wyss-Coray带领团队发现,将年轻小鼠的脑脊液注射至老年小鼠的大脑中,能逆转后者的记忆衰退,提升记忆力。我们期待,这项发现最终能帮助我们恢复失去的记忆力。



早在2014年,Wyss-Coray教授团队就发表了一项影响深远的成果:同样是在小鼠实验中,将年轻者的血浆输给老年个体后,老年个体的大脑变年轻了。此后几年,他们进一步解释了年轻血液为什么能逆转大脑衰老——不仅找到了多个与大脑衰老密切相关的血浆蛋白,去年他们还在爱运动的年轻小鼠血液里找到了保护大脑的关键蛋白,这种好处甚至可以通过血液移植分享给懒惰小鼠。(更多阅读:今日《自然》:运动后的血浆,能让躺平小鼠长出更多脑细胞?


▲最新论文的两位通讯作者Tal Iram博士(左)和Tony Wyss-Coray教授(右)(图片来源:斯坦福大学个人主页)


其实,当Wyss-Coray教授在20多年前开启大脑衰老相关的研究时,首先想到的研究对象不是血液,而是脑脊液——这种存在于大脑与脊髓中的液体,可以说是中枢神经系统中的“血浆”,对正常的大脑发育至关重要;但随着年龄增长,脑脊液的功能也在衰退。但是,他很快就搁置了这个想法,因为提取脑脊液的技术难度太高了。为此,Wyss-Coray教授转而开始研究血液,并取得了上述系列突破。


直到5年前,当Tal Iram博士开始在Wyss-Coray实验室担任博士后时,她再次提出了这个大胆的想法:从年轻小鼠的脑室中提取液体,研究能否通过脑脊液的转移恢复老年大脑的活力。


又一次,研究者需要挑战如何进入脑脊液循环的封闭通道。为了实现这个设想,Iram博士用了一整年的不懈努力,终于找到了从小鼠大脑中收集这种无色液体的方法。


通过高难度的手术,Iram博士可以从一只麻醉的年轻小鼠的大脑中提取大约10微升的脑脊液——或者说,是一滴血体积的十分之一。当她终于收集到大约90微升脑脊液,就通过一个容器将它们一次性植入一只老年小鼠的背部。实验中的老年小鼠已经经过了改造:头骨已经被钻了一个小孔,而背部则是植入了一个泵,可以用一根细管将液体通过小孔泵入小鼠的大脑。


在手术后的一周时间内,植入的年轻脑脊液缓慢抵达大脑。接下来,便是设计实验来检验这些大鼠记忆力的变化。


在进行上述实验之前,研究团队已经对这些老年小鼠进行了训练:他们对小鼠的脚部施加电击,同时发出闪光和声音。这样,小鼠就建立起一项特殊的记忆:当同样的闪光与声音再次出现,即使没有施加电击,小鼠也会因为回想起电击的疼痛而吓得僵住。


在植入年轻脑脊液的几周之后,研究团队检验了还有多少小鼠能记住这段记忆。结果是,植入年轻脑脊液的老年小鼠中,有40%在闪光和声音出现时呆住不动;而在输入人工脑脊液的对照组中,保留这段记忆的比例只有18%。


▲年轻小鼠的脑脊液提升老年小鼠的记忆力,并促进了少突胶质前体细胞的增殖与分化(图片来源:参考资料[1])


因此,年轻脑脊液似乎的确起到了提升记忆力的作用。但Wyss-Coray教授团队并未就此止步,接下来他们希望找到参与这个过程的具体细胞与信号分子。


研究团队首先借助单细胞RNA测序技术,揭示了记忆中心海马体中的变化。在这里,他们发现有大约270个基因的表达随着年轻脑脊液的到来而发生变化。其中变化最为显著的,是调控少突胶质细胞的基因表达上调。


少突胶质细胞在神经元末尾生产一种名为髓磷脂的神经元外侧脂质。如果将神经元连接看作电线,那么覆盖在神经元周围的髓磷脂就相当于电线的绝缘层——它们保护神经元,并且促进神经元的高效交流。


▲流程图展示了注射年轻脑脊液如何提升记忆力(图片来源:参考资料[2])


在我们产生新的记忆时,干细胞(少突胶质前体细胞)收到信号,在信号的指示下形成新的少突胶质细胞。但随着年龄增长,信号开始减弱,因此新生的少突胶质细胞减少,髓磷脂产量也相应地下降,失去绝缘层的神经元的交流也受到阻碍。而在植入年轻脑脊液之后,这个过程也得到了加强。


那么,年轻脑脊液究竟是通过哪些信号分子,提升了老年小鼠的记忆力?Wyss-Coray教授团队进行了进一步的筛选。他们发现,一种名为Fgf17的成纤维细胞生长因子可能是其中的关键。当他们将这种蛋白注入老年小鼠的脑脊液中,即使没有年轻的脑脊液,这些小鼠的记忆力也得到了改善;相反,给年轻小鼠注射Fgf17抗体后,这些年轻者的记忆力也下降了。


当然,要想利用这项研究的发现开发出真正有效的疗法,还有很长的路要走。毕竟,在人体中提取、植入脑脊液,无论是技术还是伦理上,都面临着巨大的挑战。相比之下,Wyss-Coray教授也指出,更可能实现的转化方式,是利用小分子药物来模拟Fgf17蛋白的作用,而这也需要大量的后续研究。此外,除了Fgf17,是否还有其他蛋白质会影响记忆,也需要更多研究来确认。


总体而言,这项研究开辟了一个全新的领域,对于大脑环境随年龄变化的方式,这项研究也填补了关键空白。我们期待这项研究将成为一个起点,为基于这类蛋白质的潜在疗法打开全新的大门。从血液到脑脊液,这些不断涌现的新发现或许最终能为我们逆转大脑衰老。


参考资料:

[1] Iram, T., Kern, F., Kaur, A. et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04722-0

[2] Young cerebrospinal fluid improves memory in old mice. Retrieved May 11th, 2022 from https://www.nature.com/articles/d41586-022-00860-7

[3] Transfusion of brain fluid from young mice is a memory-elevating elixir for old animals. Retrieved May 11th, 2022 from https://www.statnews.com/2022/05/11/transfusion-of-young-cerebrospinal-fluid-is-memory-elevating-elixir/

[4] Spinal Fluid From Young Mice Sharpened Memories of Older Rodents. Retrieved May 11th, 2022 from https://www.nytimes.com/2022/05/11/science/mice-aging-memory-spinal-fluid.html


本文来自微信公众号:学术经纬 (ID:Global_Academia),作者:学术经纬

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